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新宝堂陈皮酵素可改善急性溃疡性结肠炎研究成果发布

时间：2022-09-02 来源：新宝堂

前言

一直以来，“溃疡性结肠炎”都是医学界治疗的难题。由于公众对该疾病认知较少，不少人在发病初期以为是吃错东西拉肚子，然而该疾病对人体健康的危害远不止如此。溃疡性结肠炎是一种慢性、复发性非特异性肠道炎症性疾病，是号称为“绿色癌症”的炎症性肠病中的一种类型。该病是世界性的难题，WHO更是将其定位为世界难治性疾病之一。目前在国内此病虽还属于少见病，但近几十年来随着经济水平的上升，发病人数一直在攀升。

什么是溃疡性结肠炎？

溃疡性结肠炎是一种炎症性的肠道疾病，表现为结肠、直肠黏膜及黏膜下层的持续性、融合性炎症反应，可能与家族遗传、环境因素、自身免疫等因素相关。①

溃疡性结肠炎临床表现？

据临床调查统计，溃疡性结肠炎患者在病症的表现过程中具有腹痛、腹泻、便血、里急后重等病症表现，同时部分患者可能存在多项器官组织受损、体重减轻、心动过速、发热等病症表现，溃疡性结肠患者普遍具有病程长、病症程度差异以及反复发作等特点。②

溃疡性结肠炎的主要治疗方法

目前, 临床治疗溃疡性结肠炎的药物以氨基水杨酸类、皮质类固醇类及免疫抑制剂类为主, 但存在不良反应大、复发率高及用药时间长等缺点。因此, 寻找安全有效、不良反应少且依从性强的方法改善溃疡性结肠炎显得尤为迫切。

为此，新宝堂与南方医科大学中西医结合医院临床研究中心合作，开展关于治疗溃疡性结肠炎疾病的研究课题。目前，《陈皮酵素调节肠菌稳态及 Nrf2/NLRP3 通路修复肠黏膜改善小鼠急性溃疡性结肠炎》已顺利完成，并在中国自然科学核心期刊、中文核心期刊《药学学报》成功发布。

▼《陈皮酵素调节肠菌稳态及 Nrf2/NLRP3 通路修复肠黏膜改善小鼠急性溃疡性结肠炎》论文内容▼

1.研究过程

研究团队将实验小鼠随机分为空白组、急性结肠炎组，陈皮酵素组、陈皮水煎液组及阳性药组，共五组，每组9只。实验期间，空白组小鼠全程自由饮用蒸馏水，其余4组小鼠在实验第1~6天自由饮用3%急性结肠炎溶液诱导溃疡性结肠炎疾病，期间急性结肠炎组、陈皮酵素组、陈皮水煎液组和阳性药组分别灌胃生理盐水、陈皮酵素、陈皮水煎液和5-氨基水杨酸，每天1次，连续9天。研究人员每日记录小鼠进食量、急性结肠炎溶液饮用量及体重，并观察小鼠粪便性状和便血情况。

2.研究方法

研究团队采用实验动物、实验分组、DAI评分、病理学评价、RT-PCR实验、统计学分析等方法，对陈皮酵素调节膜改善小鼠急性溃疡性结肠炎的作用进行分析探究。

3.研究结果与分析

（1）陈皮酵素可改善小鼠急性溃疡性结肠炎研究中考察了陈皮酵素及陈皮水煎液对急性结肠炎溶液诱导的急性溃疡性结肠炎小鼠的保护作用，具体实验设计见图1。

结果显示，急性结肠炎小鼠在经过陈皮酵素、陈皮水煎液及5-氨基水杨酸干预9天后，可显著改善小鼠急性结肠炎症状，小鼠结肠长度显著增加1~2cm，还发现陈皮酵素和陈皮水煎液可有效改善盲肠萎缩，但阳性药物5-氨基水杨酸的效果并不明显，且陈皮酵素在改善体重下降、血便等作用优于陈皮水煎液。

▲图1

（2）陈皮酵素可减轻急性溃疡性结肠炎小鼠结肠炎症反应基于急性溃疡性结肠炎是发生在结肠和直肠的炎症性肠病，研究中还进一步以结肠病理学改变、脾脏指数等指标评估陈皮酵素及陈皮水煎液对结肠炎症的缓解作用。结果显示，经陈皮酵素、陈皮水煎液及5-氨基水杨酸干预后，小鼠结肠损伤情况得到有效逆转, 病理评分降低了8分(图 2A、B), 且陈皮酵素对小鼠结肠隐窝和杯状细胞的恢复效果与阳性药无显著性差异, 但明显优于陈皮水煎液, 表明陈皮酵素修复结肠损伤的效果优于陈皮水煎液。脾脏指数和炎症因子水平可反映炎症程度, 陈皮酵素组小鼠的脾脏未见肿大,脾脏指数（25.58 ± 3.87）相比于急性结肠炎组显著降低，且与阳性药组（21.80 ± 1.80）无显著性差异；此外, 结肠促炎因子Il-6、Cxcl10表达显著降低, 而抗炎因子 Il-10 显著增加 (图 2D～G)。上述结果表明, 陈皮酵素显著减轻急性结肠炎溶液诱导的急性溃疡性结肠炎小鼠结肠炎症反应。

▲图2

（3）陈皮酵素可修复急性溃疡性结肠炎小鼠肠黏膜损伤结构完整、功能良好的肠黏膜可抵御肠腔内病原菌及有害物质进入血液循环，具有维护机体环境稳态的作用。而肠黏膜损伤是急性溃疡性结肠炎的重要特征，为探究陈皮酵素对肠黏膜的保护作用，检测了结肠中紧密连续蛋白与黏蛋白的表达。结果显示，经陈皮酵素干预后Zo-1、Occludin、Claudin-1和Muc2表达显著增加, 相比于 DSS 组分别增加了44.2、8.04、3.91和5.6倍（图3A～E）；免疫荧光染色结果显示，陈皮酵素组可见连续、大面积的荧光分布, 且强度及隐窝数量均显著增加 (图 F、G)。以上结果表明，陈皮酵素可修复急性结肠炎溶液诱导的急性溃疡性结肠炎小鼠的肠黏膜损伤。

▲图3

（4）陈皮酵素可通过调节Nrf2/NLRP3 信号通路发挥抗炎和修复肠黏膜作用 为探究陈皮酵素降低结肠炎症和修复肠黏膜的机制，研究中考察了陈皮酵素对 Nrf2/NLRP3 信号通路的影响。结果显示, 经陈皮酵素干预后结肠 Nrf2、Nqo1 及 Ho-1 的基因表达均显著上调 (图 4F～H)，这与蛋白表达的结果一致 (图 4I、J)。同时 Nlrp3 (P < 0.05)、Asc、Caspase-1 (P < 0.01) 和 Il-1β mRNA 表达降低 (图 4A～E)，NLRP3 炎症小体相关蛋白 ASC、Caspase-1 和 GSDMD 水平显著下调 (图 4I、J)。综上，陈皮酵素可通过激活 Nrf2/HO-1 通路而降低 ROS 水平, 抑制 NLRP3 炎症小体的激活, 进而发挥减轻结肠炎症和修复肠黏膜的作用。

▲图4

（5）陈皮酵素可恢复急性溃疡性结肠炎小鼠的肠菌稳态 肠道菌群失调为肠腔内病原体侵袭肠黏膜上皮、激活免疫反应提供了条件。因此，积极恢复肠菌稳态有利于急性溃疡性结肠炎的转归。为探究陈皮酵素对急性结肠炎小鼠肠道微生态的影响, 研究对其盲肠内容物进行 16S rRNA 测序, α 多样性以Shannon、Simpson 指数评价肠道细菌丰富度。结果显示，陈皮酵素组则富集 Bacteroides、Mucispirillum 及 Akkermansia 等有益菌 (图5)，可促进急性溃疡性结肠炎小鼠肠道中有益菌的生长, 重塑肠道菌群, 恢复肠菌稳态。

▲图5

（4）研究结论

综上所述，研究发现陈皮酵素可通过调节肠菌稳态及 Nrf2/NLRP3 通路修复肠黏膜, 改善小鼠急性溃疡性结肠炎。且陈皮酵素在缓解体重下降、血便及结肠组织损伤方面疗效显著优于陈皮水煎液，推测这是由于陈皮酵素经720天自然发酵制得, 最大限度保留了陈皮药材的有效成分, 且在发酵过程中, 陈皮药材及柑果肉作为益生元可促进有益菌的生长及繁殖, 这有利于恢复肠菌稳态和修复肠黏膜, 发挥对急性结肠炎的保护作用。本次研究数据为中药陈皮的合理应用及成果转化提供重要的实验依据。

新宝堂

与南方医科大学中西医结合医院携手合作

1.共建技术合作单位

早在2018年，新宝堂与南方医科大学中西医结合医院就围绕“陈皮酵素对失眠、高尿酸血症、高血压、高血脂、调节肠道功能（便秘）等疾病”进行人体临床疗效研究，并共建技术合作单位。

▲南方医科大学中西医结合医院与新宝堂共建“技术合作单位”

2.《陈皮酵素可体内抑制小鼠的肝纤维化》成果论文成功发表

2021年，新宝堂与南方医科大学中西医结合医院对陈皮酵素抑制肝纤维化的研究成果：《陈皮酵素可体内抑制小鼠的肝纤维化》成果论文成功发表。研究表明：给予陈皮酵素的小鼠肝纤维化程度明显减轻，且早期应用陈皮酵素更有效，可以推断陈皮酵素可以抑制早期肝纤维化。

▼《陈皮酵素可体内抑制小鼠的肝纤维化》论文内容▼

3.共建“制剂中心”“中药新药研发中心”

2022年5月6日，广东新宝堂制药有限公司与南方医科大学中西医结合医院“制剂中心”“中药新药研发中心”挂牌成立。双方将围绕新会陈皮药理药效结合临床经典名方开发治疗脑血管疾病中药新药和系列院内制剂。新宝堂守正创新，向中药现代化产业发展迈出坚实步伐。

▲广东新宝堂制药有限公司、南方医科大学中西医结合医院“制剂中心”“中药新药研发中心”挂牌仪式

新宝堂一直非常重视科研力量，致力于深潜科研，十余年科研探索，新宝堂通过科技创新以此提高陈皮的附属价值。

新宝堂陈皮酵素是由广东省中医院治未病中心组方，集国内八所大学、两所三甲医院和两所科研机构的科研智慧，新宝堂打造了集中医、中药、食品、益生菌、农业、化学、检测等多专业多领域范畴于一体的科研平台，推动新会陈皮向大健康产业和循环经济方向发展。

截止至目前，新宝堂科研团队承担主持广陈皮研究国家自然基金项目3项，发表SCI国际期刊论文11篇、国内研究论文20篇，拥有3项发明专利，10项实用新型专利，涵括增强免疫力的新会陈皮酵素制备方法、新会柑成分综合利用、新会陈皮年份鉴别等多方面，负责起草的陈皮药材质量标准。2021年6月，新宝堂“一种增强免疫力新会陈皮酵素饮料的制备方法”已获得国家知识产权局授权发明专利，正是社会各界对新宝堂陈皮酵素产品的健康价值与创新实力的认可。

▼新宝堂“一种增强免疫力新会陈皮酵素饮料的制备方法”获得国家发明专利

除获得国家发明专利外，新宝堂还荣获了“2019年度广东省食品行业协会科学技术奖一等奖”。新宝堂陈皮酵素整体技术经广东省南方食品医药行业评估中心评估达到国内领先水平。

新宝堂陈皮酵素荣获第四届上海国际酵素博览会“酵素金钻奖”、第八届深圳国际营养与健康产业博览会“产品金奖”、第十届中国（广州）国际健康保健产业博览会“产品金钻奖”。

早在2007年起，新宝堂已开始加入陈皮科研工作，先后与中国药科大学、台湾南台科技大学、中山大学、五邑大学、广州医科大学、广州中医药大学、中南财经政法大学、华南理工大学、广东省中医院、南方医科大学中西医结合医院、中国农业科学院南方经济作物研究中心、广东省农业科学院农业生物基因研究中心以及日本东京大学博士、台湾阳明大学生化暨分子生物研究所教授、亚洲乳酸菌学会联盟院士、肠道专家蔡英杰教授等八所大学、两所三甲医院和两所科研机构建立起产学研和商业合作关系。

未来，新宝堂将继续联合国内外高等院校推进产学研发展，在产业发展上，更积极投入新会陈皮产品开发，深挖产品价值，希望将天然无害的产品带给消费者，为大众的健康尽一份心力；在技术上，整合各方资源，汇聚高精尖技术和优秀的科研能力，为新会陈皮产业的发展开辟新的经济增长点，打造生物科技、制药与循环经济的新模式；在文化上，将以传承文化结合高新科技为引领，以“文化体验+科研基地+生产线+互联网+康养+旅游”模式拓展新会陈皮产业链，发展大健康产业。

参考文献

①刘峰, 刘林, 王垂杰. 溃疡性结肠炎病因病机及治疗进展[J]. 山东中医药大学学报, 2021, 45(1):143-147.②韩金荣. 溃疡性结肠炎经验总结[J]. 智慧健康, 2021, 7(26):168-170.